항생제는 일정한 간격으로 지속적으로 복용하여 균을 죽일 수 있는 최소의 혈중 농도를 항상 유지해 주어야 한다. 그리고 증세가 완전히 없어진 후에도 2∼3일은 더 사용해야 한다. 증세가 없어졌다고 해도 몸 안에 균이 남아 있을 수 있기 때문에 이럴 때 항생제의 사용을 중단하면 남아 있던 균들이 내성균으로 변할 수 있기 때문이다. 내성균은 다른 균에도 내성을 전이시켜서 내성균이 계속 늘어나게 하기 때문에 내성이 생기면 항균력이 더 강한 항생제를 사용하든지 다른 계열의 항생제로 바꾸어야 한다. 항생제는 다음과 같이 분류할 수 있다.
① 페니실린(penicillin)류 : 세균의 세포벽 합성을 억제함으로써 항균작용을 한다. 경구투여했을 때 일반적으로 잘 흡수되지만 초기제제들은 위산에 의해 불활성화한다. 화농성구균 등 대부분의 그람양성균과 임균·매독균 등에 강력한 효과가 있다. 페니실린에 감수성이 없는 세균감염증과 페니실린의 남용으로 생긴 내성균에 사용해서는 안된다. 부작용은 적은 편이지만 알레르기 반응에 의한 과민반응은 치명적이므로 투여하기 전에 피부반응 시험을 하는 것이 좋다.
② 세팔로스포린(cephalosporin)류 : 병원균의 세포벽 합성을 억제하여 살균작용을 한다. 페니실린에 저항성이 생긴 포도상구균 등의 그람음성균뿐 아니라 프로테우스(proteus), 세라티아(serratia), 엔테로박테르(enterobacter) 등에도 효과가 있다. 경구투여를 하면 흡수가 잘 되지 않기 때문에 근육 또는 정맥주사를 사용한다. 부작용은 알레르기 반응 외에는 별로 없지만 발진, 설사, 백혈구 감소, 간 기능 이상 등이 올 수 있다.
③ 아미노글리코사이드(aminoglycoside)류 : 병원균의 단백질 합성을 억제하며 항균범위가 비교적 넓다. 정맥 또는 근육주사로 투여한다. 부작용은 제8뇌신경에 독작용을 나타내어 청각 및 평형장애를 일으키는 이독성과 신장독성이 있으며 신경근 차단을 일으킬 수 있다.
④ 테트라사이클린(tetracycline)류 : 화학적으로 테트라사이클린핵을 가지고 있으며 미생물의 리보솜에서 t-RNA의 전사를 방해하여 단백질합성을 억제함으로써 항균작용을 한다. 그람양성균에 효과가 있지만 페니실린보다는 약하다. 살모넬라, 프로테우스 등의 그람음성균의 감염, 서혜림프육아종증, 연성하감 등에 효과가 있다. 부작용으로 오심·구토·설사·구내염·소장결장염을 일으키고 균교대현상에 의해 장내 정상 세균총의 변화로 칸디다증을 일으켜 소화관 및 점막의 손상을 일으킨다. 투여 후 광선과민증으로 홍반이나 부종을 일으키며 대량으로 투여했을 경우 간장장애를 일으킬 수 있다. 임산부·신생아·소아에게 신중히 투여해야 하는데 태아의 골격 발육을 지연시켜 기형아가 태어날 수 있으며 유즙으로 약물이 배출될 수 있다.
⑤ 클로람페니콜(chloramphenicol) : 그람양성균, 장티푸스균·변형균 등의 그람음성균, 리케차 및 대형 바이러스, 다른 항생제에 저항성이 있는 감수성균 감염에 효과가 있다. 경구투여 및 정맥 내 주사한다. 알레르기성 급·만성결막염, 결막염 등에 점안액으로도 투여하고 세균성 질염에는 좌약으로도 사용한다. 부작용으로 위장장애, 설염, 피부발진, 균교대 현상이 일어나고 특히 신생아의 경우 대사를 못하므로 복부팽창, 불규칙호흡, 신경성허탈, 혼수 및 사망까지 초래한다. 수유기의 유아, 소아, 임산부에게는 투약하지 않는 것이 좋다.
⑥ 폴리펩티드(polypeptide) 항생제 : 인체의 세포막에 작용하여 전신에 투여했을 때 신장 독성을 나타내므로 거의 사용하지 않지만 국소투여용으로 사용한다.
⑦ 퀴놀론(quinolone)류 : 광범위 항생제이다. 세균 DNA를 초코일(supercoil)로 압축하는 효소인 DNA 선회효소를 억제한다. 그람양성균과 특히 녹농균, 살모넬라 등의 그람음성균에 대해 현저한 항균력을 나타낸다. 경구로 잘 흡수되어 조직 및 세포로 잘 침투하며 대부분은 신장으로 배설된다. 부작용은 드물지만 오심·구토·발진·현기증·두통 등이 일어날 수 있다. 항진균제와 항바이러스제도 항생제에 속한다.
항생제의 분류
세파계 항생제의 종류
세파계 항생제는 penicillin과 구조적, 약물학적으로 유사한 β-lactam계 약물로서 임상에 소개된 순서, 약물학적 특성, 즉 항미생물 활성(antimicrobial activity)에 따라 1세대, 2세대, 3세대, 4세대로 분류되고 있다. Cephalosporin C에서 시작하여 cephalothin과 같이 제1세대 세파계와 cefamandole과 같이 Gram 음성균에 대해 항균효력범위가 확대되며, β-lactamase에 안정한 활성을 보이면서 pseudomonas 균주와 같은 일부 Gram 음성균주에 대해서는 활성을 보여주지 못하고 있는 제2세대 세파계가 70년대 말에서부터 80년대 중반에 걸쳐서 개발되었다.
제1세대, 2세대에 비해서 대체로 많은 Gram 음성균주와 동시에 β-lactamase에 대해 월등한 안정성을 나타내는 cefotaxime, ceftazidime과 같은 제3세대 세파계들이 소개되었다. 제3세대 세파계 중 ceftazidime 이후 피리디늄 세파계 항생제 개발에 대한 연구가 활발히 진행되어, 특히 ceftazidime이 Pseudomonas aeruginosa(녹농균)에 대해 유효한 약물로 개발됨에 따라 이 유도체 개발은 녹농균 및 Gram 음성균에도 활성이 높은 약물로 집중되었다.
Cefpirome 출시 이후 피리디늄 세파계 항생제의 개발은 또 다른 획을 긋게 되었다. 80년대 중반부터 개발을 시작한 제4세대 세파계는 MRSA(methicillin resistant Staphylococcus aureus)에 대해서도 강한 항균력을 보이면서 β-lactamase에 대하여 안정한 양상을 나타내고 있다.
일반적으로 cephem 모핵의 7위치에 대한 side chain 변환과 C-3 위치에 새로운 치환제의 도입으로 더욱 강한 항균활성과 광범위의 항균력, 그리고 β-lactamase에 대한 안정성 향상을 갖는 세파계 항생제들이 개발되었다. 특히 cefpirome, cefepime, ceftazidime과 같이 C-3 위치에 4급 암모늄이 도입된 세파계 항생제는 탁월한 항균력을 갖고 있다.
1. 유래에 따른 분류
1) Cephalosporin C 계 항생제
7-ACA는 Cephalosporium acremonium의 발효액으로부터 분리된 Cephalosporin C를 Chemical 혹은 Enzyme 방법을 이용하여 얻어진다
Cephalosporin계 항생제는 β-Lactam과 같은 기본 골격을 가지고 있으며 C-7 (R1 :CONH) 및 C-3 (R2)에서 부분적으로 달라진다. 본 계통의 물질은 개발 년차에 따라 제1세대, 제2세대, 제3세대, 제4세대로 구분된다.
2) Cephamycin 계 항생제
Cephamycin 계 항생제는 7-ACA 기본 골격에 C-7 위치에 7-α-Methoxy group을 도입된 화합물로서 1972년 미국 Merck 사 가 Streptomyces lactamdurans의 배양액으로부터 Cephamycin계 항생물질을 처음 발견하였으며 비슷한 시기에 Nagarajan 등은 Cephamycin C을 발견하였다.
미국 Merck 사가 Cephamycin C 로부터 반합성법에 의해 Cefoxitin을 개발한 이래, 1970년대 후반부터 1980년대 초까지 Cefmetazole (Sankyo), Cefotetan (Yamanouch), Cefbuperazone (Toyama), Cefminox (Meiji Seika ) 등이 일본의 여러 제약사들에 의해 개발되었다.
이러한 Cephamycin 계 항생제는 Cephalosporin C 계 항생제보다 항균력이 약하지만 β-Lactamase에 의한 β-Lactam고리의 가수분해에 의한 내성이 생기고 넓은 스펙트럼의 항생 작용 즉 그람(+)인 proteus strains 에 저항력을 갖게 된다. Cephamycin계 항생제는 Cefoxitin을 제외하고 7-ACA를 출발 원료로 하여 7-α-Methoxy Compound를 중간체로 하여 Cephamycin계 항생제들을 제조하게 된다.
3) Oxacephem 계 항생제
Oxacephem 계 항생제는 Shionogy사가 개발한 Latamoxef 과 Flomoxef는 기본구조는 Cephamycin 의 기본골격에서 S원자를 O원자로 치환한 것으로 Cephamycin계의 일반적인 단점인 작용점에 대한 반응성이 약하고 외막 투과성이 낮았던 것이 훨씬 보완 될 뿐만 아니라 더욱이 그 장점이었던 β- Lactamase에 대한 안정성은 그대로 유지된다.
2. 세대에 따른 분류
1) 1세대 세파계 항생제
주로 Gram 양성균에 대하여 활성을 갖고 있으며, Gram 음성 간균들 중에서는 Escherichia coli, Klebsiella속, Proteus mirabilis 등 제한된 균주에 대해서만 활성을 나타낸다. 구강 인두에서 분리된 혐기성 균주에는 일반적으로 감수성이 있으나 위장관 등에서 분리된 Bacteroides frailis 같은 혐기성 균주에 대해서는 저항성을 나타낸다.
2) 2세대 세파계 항생제
1세대 보다 Gram 음성균에 대하여 조금 더 강한 항균활성을 나타낸다. 특히 Haemophilus influenza, Enterobacter속, Providencia속, Morganella속 등에는 개선된 활성을 갖는다. cefoxitin, cefmetazole, cefotetan 등은 1세대 세파계에 저항성을 갖던 Bacteroides frailis 같은 혐기성 균주에 대해서도 강한 항균활성을 나타낸다.
3) 3세대 세파계 항생제
보다 광범위한 항균범위를 보이지만 주로 Gram 음성 균주에 대하여 특히 다른 약물에 내성을 나타내는 Serratia 속, Pseudomonas aeruginosa 등에 대하여 뛰어난 항균활성을 나타낸다. ceftazidime, cefoperazone 등은 Pseudomonas aeruginosa에 좋은 항균활성을 나타내는 것처럼 특정 세균에 대하여 강한 효과를 나타내고, cefixime, ceftazidime은 Staphylococcus aureus에 항균활성이 약한 것과 같이 특정 세균에 대하여 약한 효과를 나타내는 특징이 있다.
4) 4세대 세파계 항생제
3세대와 유사한 항균범위를 갖으며 3세대 세파계에 대해 내성을 나타내는 Enterobacter속 등의 Gram 음성 균주에 대하여 보다 강한 항균활성을 나타내지만 혐기성 균주에 대한 활성은 약하다.
항생제 내성
항생제 내성이란 세균이 항생제로부터 스스로를 방어하기 위해 만들어낸 자체 방어능력으로, 세균은 DNA 변이를 통하여 다음에 그 항생제를 또 만났을 때 견뎌낼 수 있는 기전을 발전시킨다.
항생제란 '한 미생물(세균)이 다른 미생물의 성장을 저해하기 위해 만든 천연물질'이다. 즉 세균이 자신의 전성기를 지나면서 노화가 찾아와 약화되기 시작 했을때 다른 세균으로부터 자신을 보호하기 위해서 세균 자신이 직접 만든 독성물질인 것이다.
1928년에 플레밍은 자신의 실험실에서 균배양액에 날아들어온 푸른곰팡이가 항생물질을 배출하여 그 주위에 배양하던 균이 접근하지 못하고 있던 것을 우연히 발견해 이것으로부터 최초의 항생물질인 페니실린을 찾아냈다.
한편 '항생제 내성(耐性)'이라는 것은 바로 자신이 생산한 항생제로부터 스스로를 방어하기 위하여 만들어진 자체 방어능력이라고 할 수 있다.
세균에게는 항생제를 만들 수 있는 능력과 그 항생제에 대항할 수 있는 능력이 동시에 있는 것이다.
즉 항생제 내성은 세균에 없던 성질이 새로이 생기는 것이 아니라 이미 있던 성질이 활성화 된 것으로, 세균은 DNA 변이를 통하여 다음에 그 항생제를 또 만났을 때 견뎌낼 수 있는 기전을 발전시킨다.
원래 항생제가 투약되기 전에는 이 항생제에 저항성을 갖고 있는 균주와 항생제에 의해 치명적인 타격을 받을 수 있는 감수성 균주가 차이가 나지 않는다. 그러나 일단 항생제가 사용되기 시작하면, 자연히 감수성 균주는 밀려나고 저항성을 갖고 있는 균주만 남게 되는 것이다.
따라서 충분한 기간 동안 항생제가 쓰여지지 않으면, 내성을 갖고 있는 세균만이 살아남아 그 환자의 세균분포를 주도하게 된다. 그렇게 되면, 다음부터 그 항생제는 쓸모없게 될 확률이 높아지는 것이다.
의학계는 항생제에 내성을 갖는 세균에 맞서 새로운 항생제를 개발해왔다.
페니실린의 경우 얼마되지 않아 그 약에 내성을 갖는 포도상구균이 등장했다. 그러자 1943년 스트렙토마이신에 이어 1960년대 반합성 페니실린 즉 메티실린이 개발돼 내성 포도상구균 감염증에 사용됐다. 하지만 70년대 또 다시 메티실린에 내성을 보이는 포도상구균이 출연했는데, 이 포도상구균을 MRSA(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus)라 한다.
이 내성균에 대응하도록 개발된 항생제가 반코마이신이다. 하지만 1997년 5월 일본에 이어 98년 국내에서도 반코마이신에 부분적 내성을 보이는 포도상구균 VISA(Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus)이 출현했으며, 2002년에는 미국에서는 초강력 항생제인 반코마이신을 완전히 무력화시키는 포도상구균 VRSA(Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus)이 세계 최초로 나타나 충격을 주었다.
한편 항생제를 오. 남용하면 항생제 내성률이 높아지게 되는데, 내성률 84%란 1백마리의 세균에 페니실린을 투여할 경우 84마리의 세균이 살아남는다는 뜻이다. 아시아권은 전세계적으로 항생제 내성이 다른 지역에 비하여 월등히 높은 지역에 속하며, 한국의 항생제 내성률은 세계적으로 손꼽을 수 있을 정도로 높은 실정이다.
1.VA30 : Vancomycin
-지금까지 사용되는 항생제중 가장 강력한 것으로 알려져 있으며 아직은 특별하계 분류되어 있지는 않습니다.
페니실린의 대체약인 메티실린(methicilline)에 내성(耐性)을 갖게 된 황색 포도상구균이 퍼지자 1950년대부터 개발해서 사용하기 시작하였다. 황갈색 또는 갈색의 분말로서 다른 항생물질에 저항성을 띠는 포도상구균의 중증 감염즘 치료를 위하여 정맥주사한다. 질병에 대항하여 인류가 개발한 항생제 가운데 가장 강력한 효과를 발휘하는 것으로 알려졌다.
'죽음의 세균'이라고도 불리는 MRSA(Methicilline Resistance Staphyllococus Aureus)는 메티실린계 항생제에 내성을 지닌 포도상구균으로서 병원 내 감염으로 사망 또는 장애에 이르는 대부분의 환자들은 이 세균에 감염되었기 때문이다. 항생제 내성이란 세균이 스스로 항생제에 대항하여 생존능력을 갖게 되는 상태를 말하는데, 페니실린 내성률 84%란 100마리의 세균에 페니실린을 투여할 경우 84마리의 세균이 살아남는다는 의미이다. 우리나라의 경우 특히 항생제 오용 및 남용이 심각하여 내성 비율이 높은 것으로 알려졌다. 반코마이신은 MRSA에 대항할 수 있는 유일한 항생제이다.
1996년 일본에서 이 항생제에도 내성을 가진 VRSA(Vancomycin Resistance Staphyllococus Aureus)가 세계 최초로 발견되었다. '슈퍼 박테리아'라고도 부르는 VRSA는 면역력이 약해진 인체에 침투할 경우 단일 항생제로는 치료할 수 없고 몇 가지 항생제를 섞은 혼합 치료법으로도 완치를 확신하지 못하며, 결국 치명적인 패혈증을 유발한다.
한편 2001년 5월 반코마이신과 페니실린 계열 항생제에 내성을 지닌 균주를 신속하게 검색. 진단할 수 있는 DNA칩이 국내 기술로 개발되어 상품화되었다. 이로써 환자의 감염균에 적합한 항생제를 신속하게 선택할 수 있게 되어 항생제 사용을 줄일 수 있게 되었다.
최초의 항결핵성 항생물질로서, 미국의 뉴저지주(州)의 토양에서 얻은 방선균의 배양에 의하여 추출되었는데, 제품으로는 보통 염산염 ·황산염 등이 있다. 1943년 S.왁스먼이 발견하고 1945년 결핵에 효력이 있음이 인정되어 항생물질 발전의 단서가 되었다.
많은 그람음성균(페니실린이나 술파제는 작용하기 어렵다)을 비롯하여 광범위한 병원미생물에 작용한다. 그러나 이명(耳鳴:귀울음) ·난청의 부작용이 있으므로 복용 중에는 청력의 이상에 주의해야 한다. 독성이 약한 수소 첨가물인 디히드로스트렙토마이신과 디히드로데옥시스트렙토마이신도 있으며 보통 이소니아지드 ·파라아미노살리실산(파스:PAS)과 함께 쓰인다. 이와 같이 주로 의약분야에서 항생물질로 사용해 왔으나, 식물의 세균성 병해 방제(防除)에 효과가 있음이 밝혀져 농약으로도 사용하기 시작하였다. 한국에서는 농용신이라는 품목명으로 고시하여 과수 및 채소의 궤양병, 세균성 구멍병, 무름병, 역병(疫病) 등의 방제용으로 사용하고 있다. 항생물질로서 사람에 대한 독성 및 어류에 미치는 독성도 낮아 환경파괴의 영향은 없는 것으로 알려져 있다.
3.GM10: Gentamicin - 아미노글리코사이드계의 항생제의 일종
1) Pseudomonas aeruginosa, S. aureus, G(-) bacilli.
2) Carbenicillin과의 겸용으로 P. aeruginosa에 좋은 효과
오랫동안 우수한 항생제로 널리 사용되고 있다. 미크로모노스포라 푸르프레아(micromonospora purprea) 및 미크로모노스포라 에키노스포라(micromonospora echinospora)가 생산하는 아미노 배당체계의 항생물질로, 겐타마이신 C1, C2, C1a의 혼합물이다. 그람양성균 중 포도상구균과 그람음성균 중 대장균·살모넬라균 및 변형균·녹농균 등에 효과가 있다. 겐타마이신은 페니실린이나 앰피실린(ampicillin)과 함께 장내구균성 심내막염의 치료에도 사용된다. 비경구적인 방법으로 투여하거나 외용제로 많이 사용된다. 겐타마이신은 미국식품의약청(Food and Drug Administration)으로부터 허가를 받은 약물이다.
최근 연구 발표에 의하면 겐타마이신은 항생제 투여를 통하여 약효를 볼 수 있는 뒤센형 근위축증의 진전을 완전히 차단할 수 있다고 한다. 부작용으로 영구적인 청각 상실과 신장 손상 등이 대표적인 것으로 알려져 있다.
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